вторник, 22 януари 2008 г.

Захарен диабет тип 2.

Захарен диабет тип 2 е заболяване, характеризиращо се с инсулинова резистентност в черния дроб, мускулатурата и мастната тъкан и инсулинов дефицит, който отначало е относителен, а впоследствие абсолютен. Метаболитните промени при заболяването водят до съдова деструкция, която е причина за по-високата заболеваемост и смъртност на пациентите със захарен диабет тип 2.
Диетолечението и физическата активност са неизменна част от терапевтичната стратегия, но за постигане на добър метаболитен контрол често се налага фармакологично лечение. В голямото разнообразие на прилаганите орални хипогликемизиращи агенти все по-отговорна става задачата на лекаря да направи правилния избор на подходящ медикамент за всеки конкретен случай.
Повече от половин век мощно средство за понижаване на кръвната захар са медикаментите от групата на сулфанил-урейните препарати (СУП). С развитието на фармацевтичната индустрия се създават все по-нови сулфанилурейни деривати, чийто фармакокинетични и фармакодинамични харектеристики превъзхождат тези на класическите СУП. Всички СУП стимулират секрецията на инсулин от панкреаса. Този техен ефект е приблизително еднакав за всички медикаменти от групата. В този смисъл, на пръв поглед, замяната на един СУП с друг е нелогична. Терапевтичната еквивалентност по отношение на контрола на кръвната захар, обаче, се постига по различни молекулярни механизми на взаимодействие. Различни са и извънпанкреасните ефекти на медикаментите от тази група.
През последното десетилетие в утвърдените схеми на лечение на запарен диабет тип 2 се прилага Glimepiride – “трета генерация” СУП. Glimepiride е медикамент с доказан двойствен механизъм на действие – повишава инсулиновата секреция в отговор на поетата храна и подобрява периферното усвояване на глюкоза чрез повишаване на инсулиновата чувствителност и чрез нерецепторно зависим механизъм. Фармакокинетичните и фармакодинамичните характеристики на медикамента позволяват по-безопасното му приложение при пациенти от всички възрастови групи, както и при пациенти със сърдечно-съдови, чернодробни и бъбречни заболявания. Еднократният дневен прием и голямата терапевтична ширина 1-8 мг водят до по-голяма удовлетвореност от провежданото лечение. Основните предимства на Glimepiride пред останалите представители на СУП произхождат от двойнствения механизъм на действие на медикамента. Лечението с Glimepiride не води до наддаване на телесно тегло, свързано е с по-малък риск от хипогликемии и е безопасен при пациенти с исхемична болест на сърцето.
Лечението със СУП е неизменно свързано с наддаване на телесно тегло. Доказано е, че при лечение със СУП в продължение на десет години средното наддаване на тегло е с около 5 кг. При пациенти лекувани с Glimepiride не се наблюдава натрупване на излишни килограми, а някои проучвания върху диабетици със затлъстяване установяват дори известна редукция на тегло. Този феномен може да се обясни с по-високата скорост на асоциация (2.5-3 пъти) и дисоциация (8-9 пъти) на Glimepiride със сулфанилурейния рецептор, което за разлика от другите СУП не води до секретиране на излишно количество инсулин и последваща синтеза на мастни киселини. В допълнение, по-икономичното и по-щадящото стимулиране на иснулиновата секреция от бета-клетките би следвало да отложи за по-продължително време настъпването на вторичното изчерпване на панкреаса.
Освен като инсулинов секретагог Glimepiride действа и като периферен инсулинов очувствител. В мускулатурата и мастната тъкан Glimepiride води до повишена изява върху клетъчната повърхност на глюкозния транспортер (GLUT-4). Транслокацията на GLUT-4 се увеличава с 48 %. Установено е повишаване на периферната инсулиново чувствителност с 34.8 % и нарастване на синтезата на гликоген с 40 %. В основата на този инсулиноподобен ефект на Glimepiride стои нерецепторното активиране на тирозинкиназата (кавеолов път) с последващо усилване на пострецепторните инсулинови сигнали. Този периферен ефект на Glimepiride, наред с по-ниското ниво на инсулинова секреция водят до поддържане на добър гликемичен контрол и за разлика от другите СУП целта се постига със значително по-нисък риск от хипогликемии.
Фармакокинетичните характеристики на Glimepiride позволяват по-безопасното му приложение при пациенти с придружаващи сърдечно-съдови, бъбречни и чернодробни заболявания. Известно е, че в условията на миокардна исхемия се включва защитен механизъм наречен миокардно прекондициониране, чрез който се ограничава зоната на миокардна некроза. Този процес е зависим от КАТФ-канали. По своя механизам на действие СУП са блокери на калиевите канали и възпрепатстват включването на миокардното прекондициониране. Предимсво на Glimepiride пред останалите СУП е, че в миокарда не води до значимо блокиране на КАТФ-канали и не възпрепепятства включваненто на защитния механизъм. По тази причина Glimepiride е по-безопасен от останалите СУП при пациенти с исхемична болест на сърцето.
Glimepiride се метаболизира главно в черния дроби и метаболитите му се излъчват почти по равно през бъбреците и черния дроб. При чернодробни заболявания не се установява съществена промяна в метаболизма на медикамента, все пак при тежки чернодробни увреждания не се препоръчва приложението на СУП.
При запазена бъбречна функция времено на полуелиминация на Glimepiride е 9 часа. Установена е линейна зависимост между креатининовия клиранс и тоталния клиранс на Glimepiride. При 75 % от пациентите с бъбречни увреждания добър гликемичен контрол се постига с доза по-ниска от 4 мг дневно, а при 31 % - с доза 1 мг. Препоръчително е при диабетици с бъбречни заболявания да се започва ниска доза от медикамента – 1 мг с постепенно титриране до получаване на желания терапевтичен ефект.
При невъзможност от поддържане на добър гликемичен контрол с монотерапия се преминава на комбинирано перорално лечение на захарен диабет тип 2. Най-широко използваната комбинация е съчетанието на метформин със СУП. Доказано е, че лечението с Glimepiride в комбинация с метформин е по-ефикасно от приложението на който и да е от двата медикамента като монотерапия. Включването на трети перорален медикамент е последен опит за отлагане на инсулинова терапия.
Вторичната резистентност към СУП настъпва с честота 3-10 % годишно. При относително изчерпани инсулинови резерви към пероралната терапия е необходимо да се добави инсулин. Докато комбинацията инсулин и метформин е утвърдена в клиничната практика, то комбинацията инсулин и СУП се прилага по-рядко. Като се има предвид, че Glimepiride е както инсулинов секретагог, така и инсулинов очувствител, комбинацията му с инсулин има значителни предимства пред останалите СУП.
Със своята кратка десет годишна история Glmepiride се наложи като предпочитан медикамент в лечението на захарен диабет тип 2. С липсата на неблагоприятен ефект върху телесното тегло, намаления риск от хипогликемии и положителните си извън-панкреасни ефекти Glimepiride се ползва безопасно и ефикасно при пациенти във всички възрастови групи и при пациенти с различни придружаващи заболявания. Когато се вникне в механизмите на биологичното му действие Glimepiride заслужава да бъда обявен за Кавалерът на Сулфанилуреите.
Д-р Ангел Маринчев
Клиника по диабетология