вторник, 22 януари 2008 г.


Остра лимфоцитна левкемия-продължение (част 3)
продължение...


Профилактика на ЦНС (централната нервна система)
Клетките на ОЛЛ често се събират в обвивките на гръбнака и мозъка, наречени менинги. Ако не се лекуват, менингите могат да приютят левкемични клетки и да се възобнови болестта (менингеална левкемия). По тази причина лечение, наричано профилактика на нервната система, също се прилага на тези места. Лечението включва инжектиране на лекарства като метотрексат в спиналната област или облъчване на покритието на централната нервна система с помощта на рентгенови лъчи. Понякога се използват и двете форми на лечение. Тези области на тялото, които са по-недостъпни за химиотерапията, давана през устата или венозно, понякога се наричат „убежища”.
Ph-позитивна ОЛЛ
Има и допълнителен подход за много малкия брой деца с ОЛЛ, които имат хромозомна промяна, в резултат на която се получава специфична генетична мутация, наричана BCR-ABL. Това се нарича Ph-позитивна ОЛЛ. Пациенти с Ph-позитивна ОЛЛ се лекуват с лекарството imatinib mesylate (Gleevec®) в допълнение към останалата мултимедикаментозна химиотерапия. Това лекарство специално блокира причиняващите левкемия ефекти на BCR-ABL-онкогена при много пациенти. Само това лекарство няма да има за резултат излекуване при пациентите с ОЛЛ, така че се комбинира с други медикаменти. Провеждат се изследвания за ползата от този подход при деца с този тип ОЛЛ. Отскоро се развиват и нови терапии с AMN107 и BMS-354825, които може също да са вариант за пациентите с Ph-позитивна ОЛЛ, включително за тези, които са резистентни на imatinib.
Левкемията в детска възраст съпоставена с тази при възрастни
ОЛЛ има необичаен модел на разпространение според възрастта (виж фигура 2 при Остра Лимфоцитна Левкемия). При другите типове левкемия възрастните са много по-податливи да развият болестта. ОЛЛ е най-вероятно да се развие при деца. Рискът за развитие на болестта е най-висок към 4-годишна възраст и после намалява до около 45-годишна възраст. Около 45г. честотата се увеличава отново, особено сред мъжете. Макар че честотата и продължителността на ремисиите са се подобрили при възрастните, съвременната терапия още няма високите резултати на продължителна ремисия (повече от 5 години) и излекуването, което е възможно при децата.
Терапия след ремисия
Предвид че след ремисията има остатъчни левкемични клетки, които не се откриват при изследването на кръв и костен мозък, оптималното лечение на ОЛЛ изисква допълнително интензивна терапия след ремисия. Както и при индукцията, индивидуалните фактори като възраст на пациента, способност да толерира интензивно лечение, цитогенетични находки, наличието на донор на стволови клетки и други може да окажат влияние върху избора на подход. В повечето случаи химиотерапията след ремисия включва и медикаменти, които не са били използвани при индукцията (виж таблица 3).
Болест на минималните остатъци
Чувствителни молекулярни техники позволяват идентифицирането на малки количества остатъчни левкемични клетки по време, когато кръвта и костния мозък изглеждат нормални. Този подход може да бъде използван, ако левкемичните клетки имат откриваема молекулярна анормалност. Той позволява по-чувствително проследяване на пациенти в ремисия и може да определи дали е необходимо допълнително лечение.
Трансплантация на стволови клетки
Пациенти на възраст между 1 и 50 години, които са в ремисия и имат HLA-подходящ донор са кандидати за алогенна стволово-клетъчна трансплантация. Решението да се извърши трансплантация зависи от характеристиките на левкемията, възрастта на пациента и разбирането от страна на пациента и семейството му за възможните ползи и рискове. Дете с добра прогноза няма да е кандидат за трансплантация, освен ако хода на болестта се характеризира с недобър отговор на терапията или при рецидив. Високият процент на излекуване при деца с ОЛЛ, които са били подложени на химиотерапия намалява честотота на стволово-клетъчна трансплантация.
Използването на донори, които не са роднини, но са HLA-съвместими изглежда толкова успешно колкото и от роднини (братя и сестри), като по този начин са достъпни повече донори посредством регистрите за стволови клетки. Трансплантация на стволови клетки, която не е предшествана от интензивно лечение се нарича нон-миелоаблативна трансплантация. Терминът означава, че донорският костен мозък се дава без предшестващото интензивно лечение, което сериозно потиска костно-мозъчната и имунната функция на реципиента. Използват се специални лекарства, които да потиснат имунната система на реципиента, така че имунните клетки да не отхвърлят трансплантираните стволови клетки. За продължително време донорските стволови клетки заместват кръвотворните и имуносъздаващите клетки на реципиента. В допълнение донорските имунни клетки атакуват левкемичните клетки на реципиента. Този специален тип трансплантация се изучава, за да се определи ползата му при деца.
Странични ефекти от лечението и справяне с тях
ОЛЛ намалява производството на нормални кръвни телца, но нивата им спадат още повече заради ефекта от химиотерапията. Когато химиотерапията е ефективна, развиващите се кръвни телца също както и левкемичните клетки биват елиминирани от костния мозък, което има за резултат тежък дефицит на еритроцити (познат като анемия), фагоцити (познато като неутропения и моноцитопения) и тромбоцити (известно като тромбоцитопения). Може да е необходимо преливането на еритроцити и често на тромбоцити и вероятно ще се налага терапия за предотвратяване или лекуване на инфекции заради ниския брой левкоцити.
Преливането на еритроцити и тромбоцити обикновено е ефикасно за снабдяване с достатъчно количество от тези клетки, докато благоприятният ефект от лечението се появи няколко седмици по-късно и кръвните стойности се върнат към нормата.
За лечение на инфекции, причинени от недостига на фагоцити (клетки, които изяждат микробите) се използват антибиотици. Бактериите и гъбичките, които нормално присъстват върху кожата, в носа, устата и червата или се пренасят от други хора или околната среда, може да предизвикат инфекции в този период.
Методите на събиране на левкоцити от нормални донори са подобрени, така че фагоцити (неутрофили и моноцити) могат да бъдат събрани в количества, достатъчни за преливане при деца и по-дребни възрастни, ако тежестта на инфекцията и неадекватния отговор на антибиотичното лечение изискват такава терапия.
Повишение на температурата или втрисане могат да са единствените признаци на инфекция при пациенти с много ниска концентрация на левкоцити. В тези случаи постоянна кашлица, болка на място, податливо на инфекции, възпалено гърло, болка при уриниране или чести редки изпражнения също може да са признаци за инфекция. Важно е усилия за намаляване на риска от инфекции да се полагат от всички посетители и медицинския персонал чрез често миене на ръцете и безупречна грижа за централния път. Добра грижа за венците като място на бактериален растеж е също важна област за предотвратяване на инфекции.
Използването на растежен фактор на кръвните клетки, който стимулира производството на фагоцити, може да намали периода, в който броя на левкоцитите е нисък. Растежните фактори, които се използват най-често, са granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) и granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Тези фактори се използват при деца само при специални обстоятелства.
При повечето пациенти след няколко седмици се възвръща нормалното производство на кръвни клетки и преливането на кръв и антибиотиците не са нужни повече. Кръвните стойности постепенно се доближават до нормата, състоянието се подобрява и левкемични клетки вече не се откриват в кръвта и костния мозък. Това е ремисия. В това състояние остатъчните левкемични клетки са неактивни. Те не оказват влияние на развитието на номалните кръвни телца, но имат потенциала отново да започнат да нарастват и да предизвикат рецидив на левкемията. Поради тази причина обикновено продължава допълнително лечение чрез химиотерапия.
Химиотерапията засяга тъкани, които изискват често клетъчно делене, за да функционират. Честа подмяна на клетки се осъществява в лигавиците на устата, на червата, кожата и космените фоликули. Това обяснява защо язвичките в устата, диарията и загубата на коса са често явление след химиотерапия. Може да се появят и обриви.
Гаденето и повръщането са стресираща характеристика на лечението. Причините са комплексни. Този страничен ефект е резултат от действието върху вътрешностите и центровете в мозъка, които, веднъж задействани, водят до повръщане. За щастие може да се дават лекарства, които се борят с гаденето и повръщането, за да се предотвратят или облекчат тези неприятни странични ефекти.
Рефракторна левкемия и рецидивираща левкемия
Предвид че повечето деца се излекуват от болестта, проблемът за рефракторната и рецидивиращата левкемия стана по-рядък. Но при някои деца и много възрастни дори след интензивно лечение се намират остатъчни левкемични клетки в костния мозък. Това обстоятелство се нарича рефракторна левкемия. При някои пациенти, които са постигнали ремисия на левкемията след терапията се наблюдава завръщане на левкемични клетки в костния мозък и намаление на нормалните кръвни клетки. Тази ситуация се нарича рецидив.
В случай на рефракторна левкемия може да се използват различни подходи, например употребата на лекарства, които не са били ползвани в първия курс на лечението или трансплантация на стволови клетки в опит да се постигне ремисия. При пациенти, при които се прояви рецидив, продължителността на ремисията, възрастта на пациента и цитогенетичните находки в левкемичните клетки оказват влияние за терапевтичния подход. Може да се използват лекарства, подобни на използваните първоначално за лечение на левкемията, различни лекарства или трансплантация на стволови клетки. Пациенти с BCR-ABL-позитивна ОЛЛ, които не са получавали imatinib mesylate преди това, понеже не е бил наличен, получават лекарството, последвано от друга комбинирана химиотерапия.
Clofarabine (Clolar®), едно по-ново лекарство, се използва за лечение на рецидивираща и рефракторна ОЛЛ (одобрено за използване от Американската асоцияция по лекарствата през януари 2005г). То е за лечение на педиатрични пациенти на възраст между 1 и 21г с рецидивираща или рефракторна ОЛЛ, след като са получавали поне 2 други начина на лечение.
В изследвания по целия свят учени работят върху развитието на начини за увеличаване на пациентите, които са в ремисия и да увеличат продължителността на ремисията и честотата на пълното излекуване.
Проследяване
Пациенти в ремисия продължават да бъдат редовно преглеждани от лекаря си. След индукцията на ремисията и изпълнението на пост-ремисионната терапия е необходимо периодично внимателно да се изследват здравословното състояние, кръвната картина и ако е необходимо, състоянието на костния мозък. С течение на времето интервалите между прегледите може да се удължават, но трябва да продължат неограничено във времето.
Макар че съвременната терапия на ОЛЛ постига излекуване при повечето деца, може да има дълготрайни последствия от терапията, като различно засягане на растежа, психо-социалното развитие и други. Заради тези евентуални ефекти е важно дългосрочното проследяване и подходящо дългосрочно медицинско консултиране. В момента текат изследвания, проследяващи развитието на децата след лечението. За повече информация вижте брошурата на Организацията „Дългосрочни и късни ефекти от лечението на рак на кръвта”
Броят на пациентите с ОЛЛ, които постигат ремисия, остават в ремисия с години или са излекувани значително нарасна през последните 30 години (виж фигура 4). Няколко области в изследванията допринесоха за този прогрес.
Фигура 4. Хоризонталната ос показва годините. Вертикалната ос показва броя в проценти на 5-годишна преживяемост при децата на възраст 0 – 15 години. Графиката показва, че броят на децата, преживели 5 години се е увеличил значително за последните 40 години. Източници: 1. Zuelzer WW. Implications of long-term survivals in acute stem cell leukemia of childhood treated with composite cyclic therapy. Blood 1964: 24: 477-94. 2. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program, Cancer Statistics Review, 1975-2002, National Cancer Institute, 2005.
При децата вероятността за продължителна ремисия или излекуване е нараснал от по-малко от 5 % през 1950г до 5-годишна преживяемост при децата до 15 години в размер на 86% (SEER, 2005). При възрастни, възможността за ремисия драматично е нараснала за последните 10 години и продължителните ремисии също са по-чести. Няколко области в изследванията вероятно ще доведат до по-нататъшен прогрес.