вторник, 22 януари 2008 г.

ЛЕЧЕНИЕ С РЕКОМБИНАНТЕН ФАКТОР VІІа (NovoSeven)
RECOMBINANT FACTOR VIIa (NovoSeven) FOR TREATMENT OF SURGICAL PATIENTS WITH INHIBITOR HEMOPHILIA AF. Martinova, D. Mineva, V. Trankova, P. Dimcheva, E. Shurlieva, S. Ivanova

Резюме
Обсъжда се ефектът от лечението с рекомбинантен фактор VІІа (NovoSeven) на трима болни с инхибиторна хемофилия А и с хирургични интервенции. Развитието на инхибиторни антитела срещу фактор VІІІ при болни с хемофилия А представлява тежко усложнение, което променя лечебния подход при кръвоизливи и оперативни интервенции. Поведението зависи от тежестта на кръвоизлива, тежестта на евентуалната хирургична интервенция и от титъра на инхибитора. Лечението на кръвоизливите при болните с инхибиторна хемофилия чрез приложението на концентрати на факторите VIIІ или ІX не предизвиква ефективна хемостаза, защото тези фактори са инхибирани от наличните антитела в кръвта на пациента. NovoSeven е най-новият препарат за лечение на кръвоизливи и за подготовка на хирургични интервенции при болни с инхибиторна хемофилия. При приложението на активиран рекомбинантен фактор VІІа (NovoSeven) се индуцира хемостаза независимо от факторите VIIІ или ІX. Клиничните данни показват, че за лечение на тежки кръвоизливи при пациенти с инхибитори на фактор VІІІ очевидно предимство има рекомбинантният препарат активиран фактор VІІа. Приложението на рекомбинантния фактор VІІа (NovoSeven) при болните с инхибиторна хемофилия с кръвоизливи и хирургични интервенции показва, че препаратът притежава висока хемостатична активност и бързо действие; има по-голям клиничен ефект при използването му във високи начални дози - 70-90 mg/kg, повторени на 2-часови интервали в първите 24 часа, с последващо увеличаване на интервала на 6 часа; удобен е за клинично приложение и не предизвиква странични реакции и усложнения.В последните няколко години се отбелязва значителен напредък в лечението на хемофилията и изобщо на вродените коагулопатии. Рискът от предаване на трансмисивни вирусни инфекции е намален поради заместването на ниско- пречистените плазмени концентрати с високо- пречистени продукти. Започна разработването и прилагането в клиничната практика на рекомбинантни фактори, произведени чрез нови, по-авангардни технологии, което доведе до значителни промени в терапевтичния подход при лечението на коагулопатиите [16]. Хемофилия А е най-често срещаната вродена коагулопатия, която се дължи на дефицит на коагулационния фактор VІІІ. Тя е хетерогенно заболяване, с различно естество на молекулния дефект, причинил заболяването, и с разнообразни клинични прояви, свързани с локализацията и тежестта на кръвоизливите [1]. Развитието на инхибиторни антитела, като резултат от лечението на хемофилията с концентрати на коагулационните фактори, засега остава сериозно усложнение. Инхибиторните антитела срещу фактор VІІІ са най-често срещаните инхибитори, насочени срещу коагулационните фактори. Те могат да се появят както у болни с хемофилия, лекувани с плазмени или рекомбинантни биопрепарати, които съдържат фактор VІІІ в резултат на алоимунизация, така и у лица с нормална хемостаза в резултат на автоимунизация (т. нар. спонтанни инхибитори). Развитието на инхибитори при хемофилия В е много рядко явление и се среща при по-малко от 1% от пациентите. Образуването на инхибитори при болни с хемофилия А е по-често (14-45% от всички болни с тежка хемофилия имат антитела) [5]. Причината за възникване на антителата срещу фактор VІІІ е неясна. Фамилни проучвания показват, че има генетично предразположение, въпреки че механизмът на образуването на антителата е неясен. Кръвоизливите при пациенти с инхибитори са по-трудни за лечение със стандартните методи с използване на концентрати от коагулационните фактори VІІІ или ІХ, тъй като те са инхибирани от наличните антитела срещу тях и не предизвикват ефективна хемостаза. При многобройни проучвания е установено, че смъртността на хемофилици с инхибитори е по-голяма в сравнение с тези без инхибиторни антитела [18]. Терапевтичният подход при лечението на кръвоизливи при болни с нискотитърни инхибиторни хемофилии (титър на инхибитора под 5U/ml) включва прилагането на високи дози фактор VІІІ концентрат – необходимото количество за неутрализиране на инхибитора плюс това за лечение на кървенето. Терапията може да се проведе с високопречистени плазмени (от човешка или свинска плазма) или с рекомбинантни препарати, но поради големите количества са възможни странични реакции срещу човешкия или животинския белтък. Вливането на големите дози е относително бавно при спешни състояния, а лечението се оскъпява значително. Терапевтичният подход при терапията на кръвоизливи при болни с високотитърни инхибиторни хемофилии (титър на инхибитора над 5 U/ml) включва прилагането на препарати, които шънтират (заобикалят) в коагулационната каскада участието на фактор VІІІ и ІХ. Те включват: 1) неактивирани препарати на протромбиновия комплекс, т.е. коагулационните фактори ІІ, VІІ, ІХ и Х – с активирани фактори ІХ и Х; 2) активирани препарати, съдържащи факторите на протромбиновия комплекс – с активен фактор VІІа; 3) рекомбинантен фактор VІІа. Основен риск от приложението на двете групи препарати е потенциалната им тромбогенност (тромбози, синдром на дисеминирана интравазална коагулация), особено при продължителна терапия с високи дози или при комбинация с антифибринолитични средства [2]. Клиничните данни показват, че за лечение на тежки кръвоизливи при пациенти с инхибитори на фактор VІІІ очевидно предимство има рекомбинантният препарат активиран фактор VІІа. Рекомбинантен фактор VІІа (NovoSeven) Датската фирма “NovoNordisk A/S” (Bagsvaerd, Denmark) произвежда рекомбинантния активиран фактор VІІа под наименованието NovoSeven. Препаратът NovoSeven е приложен за първи път в Европа през 1996 г., а по-късно в САЩ (1999) и Япония (2000). Клонираният ген на фактор VІІ е трансфектиран в бъбречни клетки на новороден китайски хамстер. Клетъчната линия секретира едноверижен фактор VІІ, който в по-нататъшната производствена технология се активира. Независимо че препаратът не съдържа стабилизатори, произведени от човешка плазма, той претърпява вирусна инактивация по солвентно-детергентен метод. Проконтролиран in vitro, рекомбинантният продукт се оказва идентичен с плазмения както по структура, така и по биологична активност [2]. NovoSeven е разработен и одобрен за лечение на кръвоизливи и профилактика на голяма кръвозагуба при болни с хемофилия А и В с инхибиторни антитела, а също и при пациенти с придобита хемофилия. В последните няколко години се увеличава броят на съобщенията за клинично ефективно приложение на NovoSeven при кръвотечения без промени в коагулационните фактори, при кървене, свързано с техния дефицит, и при нисък тромбоцитен брой. На базата на тези съобщения може да се счита, че NovoSeven е подходящ да се използва като общ хемостатичен агент за подпомагане на хемостазата при различни сериозни състояния, придружени с кръвоизливи. Механизъм на действие на NovoSeven Първата стъпка в коагулационния процес, осигуряващ ефективна хемостаза, е образуването на комплекс между фактор VІІ и тъканния фактор (TФ) на мястото на увреждане на съдовата стена. Чрез активиране на фактор Х до Ха и на фактор ІІ до ІІа този комплекс предизвиква активирането на тромбоцитите. След последващото съединяване на коагулационните фактори върху повърхността на активираните тромбоцити и образуването на тромбин (фактор IIa) фибриновата мрежа свързва тромбоцитите и оформя стабилен тромб в съдовата стена [13]. NovoSeven осигурява ефективна хемостаза при пациенти с инхибитори срещу факторите VІІІ и/или ІХ. Нивото на инхибиторите не влияе върху ефикасността на препарата. Лечението с NovoSeven предизвиква намаление на нивото на инхибиторите срещу факторите VІІ и/или ІХ, тъй като пациентите не са изложени на тяхното влияние, и така им осигурява по-добра защита при сериозни кръвоизливи. За първи път през 1999 г. в МБАЛСМ “Н. И. Пирогов” бе проведено лечение с препарата NovoSeven (rFVIIa) на пациенти с инхибиторна хемофилия А. І случай Отнася се за 14-годишен болен, Н.К.М., с тежка инхибиторна хемофилия А и с оsteomyelitis cruris dextra, преведен в болницата за инцизия и евакуация на голяма гнойна колекция. Лабораторните изследвания показват изходни стойности на активирано парциално тромбопластиново време (aPTT) - 88 s, и протромбиново време (PT) - 50%. Първоначалната терапия с антихемофилен глобулин (фактор VIII концентрат) и еритроцитен концентрат е проведена в детска хематологична клиника без клиничен ефект. Непосредствено преди хирургичната интервенция беше приложена първоначална доза около 70 mg/kg тегло NovoSeven (2.5 mg) и 1500 E фактор VІІІ. На 6-часов интервал през следващите 24 часа беше инжектирана интравенозно същата доза NovoSeven и на 12 часа по 1160 Е фактор VІІІ. След приложение на NovoSeven лабораторните изследвания показват: aPPT - 68 s, РТ – 100%. В следващите дни лечението продължава с приложение на 12 часа по 580 Е фактор VІІІ концентрат. Стойностите на аРТТ са съответно 28 и 30 s, а РТ – 100%. Състоянието на болното дете бе стабилизирано, хемостазата бе нормализирана и не е наблюдавано постоперативно кървене. Болничният престой на пациента е 10 дни. ІІ случай Болният П.П.П., 23-годишен, с инхибиторна хемофилия А, постъпва в болницата с диагноза haematoma posttraumatica regionem glutei sinistra infecta perforativa. Лекуван е в НЦХТ с антибиотици и с NovoSeven. Постъпва в клиниката по гнойно-септична хирургия за евакуиране и дрениране на гнойната колекция в глутеалната област. Приложена е следната схема на лечение: NovoSeven по 90 mg/kg тегло през 2 часа до овладяване на кървенето. През следващите 24 часа настъпи нормализиране на хемостазните показатели (aРТТ – 73 s, РТ – 100%) без данни за кървене и странични реакции от приложението на препарата. Болничният престой на пациента е 15 дни. ІІІ случай Болният С.С.Б., 22-годишен, с високотитърна хемофилия А, постъпва в болницата с диагноза haematoma retroperitoneale, със силни болки в десния коремен квадрант, без горнодиспептичен синдром, без перитонеално дразнене. Диагнозата ретроперитонеален хематом е поставена чрез УЗД. Приложена е следната схема на лечение: NovoSeven по 90 mg/kg тегло през 2 часа, общо 10 флакона. След втората апликация на препарата болките намаляват значително, коремът става мек, слабо болезнен в дясната ингвинална област. Болният остава на консервативна терапия и на третия ден е преведен в НЦХТ за продължаване на лечението на основното заболяване. От лабораторните изследвания при постъпването: аРТТ – 136 s, РТ– 75%, и след 24-ия час от приложението на NovoSeven: аРТТ – 75 s, РТ– 100%. Същият болен постъпва за втори път след 5 месеца с кръвотечение от мястото на екстракцията на два зъба и с melaena. За екстракцията болният е подготвен предварително с NovoSeven, но след спиране на препарата кървенето започва отново. От лабораторните изследвания: аРТТ – 67 s, РТ – 100%. Обсъждане Развитието на инхибиторни антитела срещу фактор VІІІ при болни с хемофилия представлява тежко усложнение, което променя лечебния подход при кръвоизливи и оперативни интервенции. Поведението зависи от тежестта на кръвоизлива и на евентуалната хирургична интервенция и от титъра на инхибитора. Лечението на кръвоизливите при болните с инхибиторна хемофилия чрез приложението на концентрати на факторите VIIІ или ІX не предизвиква хемостаза, защото тези фактори са инхибирани от наличните антитела в кръвта на пациента. В търсенето на субстанция, способна да индуцира хемостаза независимо от факторите VIIІ или ІX, активираният рекомбинантен фактор VІІа има определени предимства. Той не е ензимно активен и не индуцира системно активиране на хемостазата. Фактор VIIa не се инактивира директно от инхибитори (като антитромбин ІІІ) в циркулиращата кръв. Счита се, че инжектираният фактор VIIa има способността да достигне до мястото на увреждане, да се свърже с тъканния фактор (TФ), да образува комплекси с него и да започне локална хемостаза на мястото на увреждането с минимални рискове от генерализирано активиране на коагулацията, т.е. продуктът не е тромбогенен . При нашите болни с инхибиторна хемофилия А и с различини хирургични заболявания се установява, че приложението на рекомбинантен фактор VІІа непосредствено преди и след хирургичната интервенция предизвиква бърза и ефективна хемостаза, води до нормализиране на хемостазните показатели - аРТТ и РТ, и не са наблюдавани странични реакции. По отношение на дозировката на препарата съществуват противоречиви мнения. При проспективно репрезентативно проучване, публикувано през 1998 г., са сравнени две дози от рекомбинантния фактор VIIa (по 35 и по 90 mg/kg) при пациенти с инхибиторна хемофилия, подложени на хирургична интервенция. Рекомбинантният фактор VIIa е инжектиран на всеки 2 часа в първите 48 часа. След това същата доза е приложена на всеки 2-6 часа през последващите 3 дни. През този период е извършена и голяма хирургична операция (синовектомия, артропластика, заместване на коленни стави). Наблюдаван е значимо по-благоприятен ефект от приложението на препарата от 3-ия до 5-ия ден в групата на голямата доза (90 mg/kg) по отношение на поддържане на хемостазата, на броя дни с приложена необходима дозировка и на броя апликации. Резултатите от проучването показват, че рекомбинантният фактор VIIa е първостепенен лекарствен препарат при хирургични интервенции на пациенти с инхибиторна хемофилия и дозата 90 mg/kg е по-ефективна и за големи, и за малки хирургични процедури [3, 4, 6, 9, 19]. При друго проспективно рандомизирано проучване са включени 78 пациенти със 178 ставни, мускулни и кожномускулни кръвоизливи. Болните са лекувани с две дози рекомбинантен фактор VIIa (по 35 и по 70 mg/kg). Съществените забавяния в започването на лечението (8.4-10.0 часа) вероятно са допринесли за липсата на разлика в ефективността му в двете групи. Въпреки това и в двете групи е наблюдавана тенденция за по-добър изход при започване на лечението на ставните кръвотечения в първите 6 часа [15]. Според последните опити с рекомбинантен фактор VIIа при остро кървене и при хирургични интервенции ефективни са дозите между 90 и 120 mg/kg, приложени като болус на всеки два часа през първите 24 часа, с последващо увеличаване на интервалите на 3 до 6 часа. Тази дозировка може да се промени в зависимост от клиничния резултат и вида на хирургичната интервенция [7, 10, 11, 14]. При нашите хирургично болни с инхибиторна хемофилия са използвани максимални дози рекомбинантен фактор VIIа от 70 до 90 mg/kg на 2 часа в първите 24 часа и с последващо приложение на всеки 6 часа до спиране на кървенето и възстановяване на показателите на коагулацията. Трябва да се има предвид, че бързината на елиминиране на рекомбинантния фактор VIIа варира и че при деца, по-малки от 15-год. възраст, може да е 3 пъти над стойността при възрастни, което налага назначаването на по-високи дози при деца [8, 17]. При начално приложение на по-високи дози рекомбинантен фактор VIIа лечението става по-малко чувствително към стриктния интервал от 2 часа. Пълен хемостатичен ефект се постига даже при използването само на единична доза. Според интересно проучване на Kenet и сътр. се постига по-добър ефект от прилагане на единични начални дози рекомбинантен фактор VII (300 mg/kg) при слаби и средни кръвоизливи и при домашно лечение [12]. Изводи Клиничното приложението на рекомбинантния фактор VІІа (NovoSeven) при болните с инхибиторна хемофилия и хирургични интервенции показва, че: · Препаратът притежава висока хемостатична активност и бързо действие.· По-голям клиничен ефект има приложението на високи начални дози - 70-90 mg/kg, повторени на 2-часови интервали в първите 24 часа, с последващо увеличаване на интервала на 6 часа. Интервалите между ефективните дози могат да се удължат, ако клиничният ефект се счита за задоволителен.· Лечението с рекомбинантен фактор VIIa трудно се мониторира (чрез изследването на тромбинообразуването) и често клиничното решение трябва да се взема само на базата на оценка на ефекта. · Продуктът е безопасен по отношение на предаването на вирусни инфекции и не се свързва с предизвикването на “предвидими” странични реакции.· Поради високата цена да се прилага при строги индикации и прецизиране на дозировката.· Препаратът е удобен за клинично приложение – предлага се в различни опаковки за прецизно дозиране (1.2, 2.4, 4.8 mg).· Той може да се използва успешно в гнойно-септичната и в голямата хирургия, в ортопедичната травматология, в малката и в лицево-челюстната хирургия. 1. Баркаган, Л. З. Нарушение гемостаза у детей. Москва, Медицина, 1993.2. Лисичков, Т. и др. Трансфузионна терапия. София, 2001.3. Carr, M. E. et al. Successful use of recombinant factor VIIa for hemostasis during total knee replacement in a severe hemophiliac with high-titer factor VIII inhibitor. - Int. J. Hematol., 75, 2002, № 1, 95-99.4. Cooper, H. A. et al. Rationale for use of high dose rFVIIa in a high-titer inhibitor patients with haemophilia B during major orthopaedic procedures. - Haemophilia, 7, 2001, № 5, 517-522.5. Ehrenforth, S. et al. Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in haemophiliacs. - Lancet, 339, 1992, 594-598.6. Glazer, S., U. Hender et J. F. Falch. Clinical update on the use of recombinant factor VII. - Adv. Exp. Med. Biol., 386, 1995, 163-174.7. Hedner, U. et W. Kisiel. Use of human factor VIIa in the treatment of two hemophilia A patients with high-titer inhibitors. - J. Clin. Invest., 71, 1983, 1836-1841.8. Hedner, U. Pharmacokinetics of rVIIa in children (abstract). - Haemophilia, 4,1998, 355.9. Hedner, U. et J. Ingerslev. Clinical use of recombinant factor VIIa. - Transfus. Sci., 19, 1998, 163-176.10. Hender, U. et al. Successful use of recombinant factor VIIa in patient with severe haemophilia A du- ring synovectomy. - Lancet, 2, 1988, 1193.11. Ingerslev, J. et al. Major surgery in haemophilic patients with inhibitors using recombinant factor VIIa. - Haemostasis, 26, 1996, № 1, 118-123.12. Kenet, G. et al. Treatment of inhibitor patients with rFVIIa: continuous infusion protocols as compared to a single, large dose. - Haemophilia, 6, 2000, 279.13. Le, D. T., S. I. Rapaport et L. V. Rao. Relation between factor VIIa binding and expression of factor VIIa/tissue catalytic activities on cell surfaces. - J. Biol. Chem., 267, 1992, 15 447-15 454.14. Lisher, J. et al. Clinical experience with recombinant factor VIIa. - Blood Coagul. Fibrinolysis, 9, 1998, 119-128.15. Lusher, J. M. et al. A randomized, double-blind comparison of two dosage levels of recombinant factor VIIa in the treatment of joint, muscle and mucocutaneous haemorrhages in persons with haemophilia A and B, with and without inhibitors. RFVIIa Study Group. - Haemophilia, 4, 1998, 790-798.16. Mannucci, P. M. еt P. L. F. Giangrande. Choice of replacement therapy for hemophilia: recombinant products only? - Hematology J., 1, 2001, 72-76.17. O’Connell, N. et al. Recombinant factor VIIa in the management of surgery and acute bleeding episodes in children with haemophilia and high responding inhibitors. - Br. J. Haematol., 116, 2002, № 3, 632-635.18. Rosendaal, F. R. et al. Mortality and cause of death in Dutch haemophiliacs, 1973-1986. - Br. J. Haematol., 71, 1989, 71-76.19. Shapiro, A. D. et al. Prospective, randomized trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery. - Thromb. Haemost., 80, 1998, 773-778.