RECOMBINANT FACTOR VIIa (NovoSeven) FOR TREATMENT OF SURGICAL PATIENTS WITH INHIBITOR HEMOPHILIA AF. Martinova, D. Mineva, V. Trankova, P. Dimcheva, E. Shurlieva, S. Ivanova
Резюме
Обсъжда се ефектът от лечението с рекомбинантен фактор VІІа (NovoSeven) на трима болни с инхибиторна хемофилия А и с хирургични интервенции. Развитието на инхибиторни антитела срещу фактор VІІІ при болни с хемофилия А представлява тежко усложнение, което променя лечебния подход при кръвоизливи и оперативни интервенции. Поведението зависи от тежестта на кръвоизлива, тежестта на евентуалната хирургична интервенция и от титъра на инхибитора. Лечението на кръвоизливите при болните с инхибиторна хемофилия чрез приложението на концентрати на факторите VIIІ или ІX не предизвиква ефективна хемостаза, защото тези фактори са инхибирани от наличните антитела в кръвта на пациента. NovoSeven е най-новият препарат за лечение на кръвоизливи и за подготовка на хирургични интервенции при болни с инхибиторна хемофилия. При приложението на активиран рекомбинантен фактор VІІа (NovoSeven) се индуцира хемостаза независимо от факторите VIIІ или ІX. Клиничните данни показват, че за лечение на тежки кръвоизливи при пациенти с инхибитори на фактор VІІІ очевидно предимство има рекомбинантният препарат активиран фактор VІІа. Приложението на рекомбинантния фактор VІІа (NovoSeven) при болните с инхибиторна хемофилия с кръвоизливи и хирургични интервенции показва, че препаратът притежава висока хемостатична активност и бързо действие; има по-голям клиничен ефект при използването му във високи начални дози - 70-90 mg/kg, повторени на 2-часови интервали в първите 24 часа, с последващо увеличаване на интервала на 6 часа; удобен е за клинично приложение и не предизвиква странични реакции и усложнения.В последните няколко години се отбелязва значителен напредък в лечението на хемофилията и изобщо на вродените коагулопатии. Рискът от предаване на трансмисивни вирусни инфекции е намален поради заместването на ниско- пречистените плазмени концентрати с високо- пречистени продукти. Започна разработването и прилагането в клиничната практика на рекомбинантни фактори, произведени чрез нови, по-авангардни технологии, което доведе до значителни промени в терапевтичния подход при лечението на коагулопатиите [16]. Хемофилия А е най-често срещаната вродена коагулопатия, която се дължи на дефицит на коагулационния фактор VІІІ. Тя е хетерогенно заболяване, с различно естество на молекулния дефект, причинил заболяването, и с разнообразни клинични прояви, свързани с локализацията и тежестта на кръвоизливите [1]. Развитието на инхибиторни антитела, като резултат от лечението на хемофилията с концентрати на коагулационните фактори, засега остава сериозно усложнение. Инхибиторните антитела срещу фактор VІІІ са най-често срещаните инхибитори, насочени срещу коагулационните фактори. Те могат да се появят както у болни с хемофилия, лекувани с плазмени или рекомбинантни биопрепарати, които съдържат фактор VІІІ в резултат на алоимунизация, така и у лица с нормална хемостаза в резултат на автоимунизация (т. нар. спонтанни инхибитори). Развитието на инхибитори при хемофилия В е много рядко явление и се среща при по-малко от 1% от пациентите. Образуването на инхибитори при болни с хемофилия А е по-често (14-45% от всички болни с тежка хемофилия имат антитела) [5]. Причината за възникване на антителата срещу фактор VІІІ е неясна. Фамилни проучвания показват, че има генетично предразположение, въпреки че механизмът на образуването на антителата е неясен. Кръвоизливите при пациенти с инхибитори са по-трудни за лечение със стандартните методи с използване на концентрати от коагулационните фактори VІІІ или ІХ, тъй като те са инхибирани от наличните антитела срещу тях и не предизвикват ефективна хемостаза. При многобройни проучвания е установено, че смъртността на хемофилици с инхибитори е по-голяма в сравнение с тези без инхибиторни антитела [18]. Терапевтичният подход при лечението на кръвоизливи при болни с нискотитърни инхибиторни хемофилии (титър на инхибитора под 5U/ml) включва прилагането на високи дози фактор VІІІ концентрат – необходимото количество за неутрализиране на инхибитора плюс това за лечение на кървенето. Терапията може да се проведе с високопречистени плазмени (от човешка или свинска плазма) или с рекомбинантни препарати, но поради големите количества са възможни странични реакции срещу човешкия или животинския белтък. Вливането на големите дози е относително бавно при спешни състояния, а лечението се оскъпява значително. Терапевтичният подход при терапията на кръвоизливи при болни с високотитърни инхибиторни хемофилии (титър на инхибитора над 5 U/ml) включва прилагането на препарати, които шънтират (заобикалят) в коагулационната каскада участието на фактор VІІІ и ІХ. Те включват: 1) неактивирани препарати на протромбиновия комплекс, т.е. коагулационните фактори ІІ, VІІ, ІХ и Х – с активирани фактори ІХ и Х; 2) активирани препарати, съдържащи факторите на протромбиновия комплекс – с активен фактор VІІа; 3) рекомбинантен фактор VІІа. Основен риск от приложението на двете групи препарати е потенциалната им тромбогенност (тромбози, синдром на дисеминирана интравазална коагулация), особено при продължителна терапия с високи дози или при комбинация с антифибринолитични средства [2]. Клиничните данни показват, че за лечение на тежки кръвоизливи при пациенти с инхибитори на фактор VІІІ очевидно предимство има рекомбинантният препарат активиран фактор VІІа. Рекомбинантен фактор VІІа (NovoSeven) Датската фирма “NovoNordisk A/S” (Bagsvaerd, Denmark) произвежда рекомбинантния активиран фактор VІІа под наименованието NovoSeven. Препаратът NovoSeven е приложен за първи път в Европа през 1996 г., а по-късно в САЩ (1999) и Япония (2000). Клонираният ген на фактор VІІ е трансфектиран в бъбречни клетки на новороден китайски хамстер. Клетъчната линия секретира едноверижен фактор VІІ, който в по-нататъшната производствена технология се активира. Независимо че препаратът не съдържа стабилизатори, произведени от човешка плазма, той претърпява вирусна инактивация по солвентно-детергентен метод. Проконтролиран in vitro, рекомбинантният продукт се оказва идентичен с плазмения както по структура, така и по биологична активност [2]. NovoSeven е разработен и одобрен за лечение на кръвоизливи и профилактика на голяма кръвозагуба при болни с хемофилия А и В с инхибиторни антитела, а също и при пациенти с придобита хемофилия. В последните няколко години се увеличава броят на съобщенията за клинично ефективно приложение на NovoSeven при кръвотечения без промени в коагулационните фактори, при кървене, свързано с техния дефицит, и при нисък тромбоцитен брой. На базата на тези съобщения може да се счита, че NovoSeven е подходящ да се използва като общ хемостатичен агент за подпомагане на хемостазата при различни сериозни състояния, придружени с кръвоизливи. Механизъм на действие на NovoSeven Първата стъпка в коагулационния процес, осигуряващ ефективна хемостаза, е образуването на комплекс между фактор VІІ и тъканния фактор (TФ) на мястото на увреждане на съдовата стена. Чрез активиране на фактор Х до Ха и на фактор ІІ до ІІа този комплекс предизвиква активирането на тромбоцитите. След последващото съединяване на коагулационните фактори върху повърхността на активираните тромбоцити и образуването на тромбин (фактор IIa) фибриновата мрежа свързва тромбоцитите и оформя стабилен тромб в съдовата стена [13]. NovoSeven осигурява ефективна хемостаза при пациенти с инхибитори срещу факторите VІІІ и/или ІХ. Нивото на инхибиторите не влияе върху ефикасността на препарата. Лечението с NovoSeven предизвиква намаление на нивото на инхибиторите срещу факторите VІІ и/или ІХ, тъй като пациентите не са изложени на тяхното влияние, и така им осигурява по-добра защита при сериозни кръвоизливи. За първи път през 1999 г. в МБАЛСМ “Н. И. Пирогов” бе проведено лечение с препарата NovoSeven (rFVIIa) на пациенти с инхибиторна хемофилия А. І случай Отнася се за 14-годишен болен, Н.К.М., с тежка инхибиторна хемофилия А и с оsteomyelitis cruris dextra, преведен в болницата за инцизия и евакуация на голяма гнойна колекция. Лабораторните изследвания показват изходни стойности на активирано парциално тромбопластиново време (aPTT) - 88 s, и протромбиново време (PT) - 50%. Първоначалната терапия с антихемофилен глобулин (фактор VIII концентрат) и еритроцитен концентрат е проведена в детска хематологична клиника без клиничен ефект. Непосредствено преди хирургичната интервенция беше приложена първоначална доза около 70 mg/kg тегло NovoSeven (2.5 mg) и 1500 E фактор VІІІ. На 6-часов интервал през следващите 24 часа беше инжектирана интравенозно същата доза NovoSeven и на 12 часа по 1160 Е фактор VІІІ. След приложение на NovoSeven лабораторните изследвания показват: aPPT - 68 s, РТ – 100%. В следващите дни лечението продължава с приложение на 12 часа по 580 Е фактор VІІІ концентрат. Стойностите на аРТТ са съответно 28 и 30 s, а РТ – 100%. Състоянието на болното дете бе стабилизирано, хемостазата бе нормализирана и не е наблюдавано постоперативно кървене. Болничният престой на пациента е 10 дни. ІІ случай Болният П.П.П., 23-годишен, с инхибиторна хемофилия А, постъпва в болницата с диагноза haematoma posttraumatica regionem glutei sinistra infecta perforativa. Лекуван е в НЦХТ с антибиотици и с NovoSeven. Постъпва в клиниката по гнойно-септична хирургия за евакуиране и дрениране на гнойната колекция в глутеалната област. Приложена е следната схема на лечение: NovoSeven по 90 mg/kg тегло през 2 часа до овладяване на кървенето. През следващите 24 часа настъпи нормализиране на хемостазните показатели (aРТТ – 73 s, РТ – 100%) без данни за кървене и странични реакции от приложението на препарата. Болничният престой на пациента е 15 дни. ІІІ случай Болният С.С.Б., 22-годишен, с високотитърна хемофилия А, постъпва в болницата с диагноза haematoma retroperitoneale, със силни болки в десния коремен квадрант, без горнодиспептичен синдром, без перитонеално дразнене. Диагнозата ретроперитонеален хематом е поставена чрез УЗД. Приложена е следната схема на лечение: NovoSeven по 90 mg/kg тегло през 2 часа, общо 10 флакона. След втората апликация на препарата болките намаляват значително, коремът става мек, слабо болезнен в дясната ингвинална област. Болният остава на консервативна терапия и на третия ден е преведен в НЦХТ за продължаване на лечението на основното заболяване. От лабораторните изследвания при постъпването: аРТТ – 136 s, РТ– 75%, и след 24-ия час от приложението на NovoSeven: аРТТ – 75 s, РТ– 100%. Същият болен постъпва за втори път след 5 месеца с кръвотечение от мястото на екстракцията на два зъба и с melaena. За екстракцията болният е подготвен предварително с NovoSeven, но след спиране на препарата кървенето започва отново. От лабораторните изследвания: аРТТ – 67 s, РТ – 100%. Обсъждане Развитието на инхибиторни антитела срещу фактор VІІІ при болни с хемофилия представлява тежко усложнение, което променя лечебния подход при кръвоизливи и оперативни интервенции. Поведението зависи от тежестта на кръвоизлива и на евентуалната хирургична интервенция и от титъра на инхибитора. Лечението на кръвоизливите при болните с инхибиторна хемофилия чрез приложението на концентрати на факторите VIIІ или ІX не предизвиква хемостаза, защото тези фактори са инхибирани от наличните антитела в кръвта на пациента. В търсенето на субстанция, способна да индуцира хемостаза независимо от факторите VIIІ или ІX, активираният рекомбинантен фактор VІІа има определени предимства. Той не е ензимно активен и не индуцира системно активиране на хемостазата. Фактор VIIa не се инактивира директно от инхибитори (като антитромбин ІІІ) в циркулиращата кръв. Счита се, че инжектираният фактор VIIa има способността да достигне до мястото на увреждане, да се свърже с тъканния фактор (TФ), да образува комплекси с него и да започне локална хемостаза на мястото на увреждането с минимални рискове от генерализирано активиране на коагулацията, т.е. продуктът не е тромбогенен . При нашите болни с инхибиторна хемофилия А и с различини хирургични заболявания се установява, че приложението на рекомбинантен фактор VІІа непосредствено преди и след хирургичната интервенция предизвиква бърза и ефективна хемостаза, води до нормализиране на хемостазните показатели - аРТТ и РТ, и не са наблюдавани странични реакции. По отношение на дозировката на препарата съществуват противоречиви мнения. При проспективно репрезентативно проучване, публикувано през 1998 г., са сравнени две дози от рекомбинантния фактор VIIa (по 35 и по 90 mg/kg) при пациенти с инхибиторна хемофилия, подложени на хирургична интервенция. Рекомбинантният фактор VIIa е инжектиран на всеки 2 часа в първите 48 часа. След това същата доза е приложена на всеки 2-6 часа през последващите 3 дни. През този период е извършена и голяма хирургична операция (синовектомия, артропластика, заместване на коленни стави). Наблюдаван е значимо по-благоприятен ефект от приложението на препарата от 3-ия до 5-ия ден в групата на голямата доза (90 mg/kg) по отношение на поддържане на хемостазата, на броя дни с приложена необходима дозировка и на броя апликации. Резултатите от проучването показват, че рекомбинантният фактор VIIa е първостепенен лекарствен препарат при хирургични интервенции на пациенти с инхибиторна хемофилия и дозата 90 mg/kg е по-ефективна и за големи, и за малки хирургични процедури [3, 4, 6, 9, 19]. При друго проспективно рандомизирано проучване са включени 78 пациенти със 178 ставни, мускулни и кожномускулни кръвоизливи. Болните са лекувани с две дози рекомбинантен фактор VIIa (по 35 и по 70 mg/kg). Съществените забавяния в започването на лечението (8.4-10.0 часа) вероятно са допринесли за липсата на разлика в ефективността му в двете групи. Въпреки това и в двете групи е наблюдавана тенденция за по-добър изход при започване на лечението на ставните кръвотечения в първите 6 часа [15]. Според последните опити с рекомбинантен фактор VIIа при остро кървене и при хирургични интервенции ефективни са дозите между 90 и 120 mg/kg, приложени като болус на всеки два часа през първите 24 часа, с последващо увеличаване на интервалите на 3 до 6 часа. Тази дозировка може да се промени в зависимост от клиничния резултат и вида на хирургичната интервенция [7, 10, 11, 14]. При нашите хирургично болни с инхибиторна хемофилия са използвани максимални дози рекомбинантен фактор VIIа от 70 до 90 mg/kg на 2 часа в първите 24 часа и с последващо приложение на всеки 6 часа до спиране на кървенето и възстановяване на показателите на коагулацията. Трябва да се има предвид, че бързината на елиминиране на рекомбинантния фактор VIIа варира и че при деца, по-малки от 15-год. възраст, може да е 3 пъти над стойността при възрастни, което налага назначаването на по-високи дози при деца [8, 17]. При начално приложение на по-високи дози рекомбинантен фактор VIIа лечението става по-малко чувствително към стриктния интервал от 2 часа. Пълен хемостатичен ефект се постига даже при използването само на единична доза. Според интересно проучване на Kenet и сътр. се постига по-добър ефект от прилагане на единични начални дози рекомбинантен фактор VII (300 mg/kg) при слаби и средни кръвоизливи и при домашно лечение [12]. Изводи Клиничното приложението на рекомбинантния фактор VІІа (NovoSeven) при болните с инхибиторна хемофилия и хирургични интервенции показва, че: · Препаратът притежава висока хемостатична активност и бързо действие.· По-голям клиничен ефект има приложението на високи начални дози - 70-90 mg/kg, повторени на 2-часови интервали в първите 24 часа, с последващо увеличаване на интервала на 6 часа. Интервалите между ефективните дози могат да се удължат, ако клиничният ефект се счита за задоволителен.· Лечението с рекомбинантен фактор VIIa трудно се мониторира (чрез изследването на тромбинообразуването) и често клиничното решение трябва да се взема само на базата на оценка на ефекта. · Продуктът е безопасен по отношение на предаването на вирусни инфекции и не се свързва с предизвикването на “предвидими” странични реакции.· Поради високата цена да се прилага при строги индикации и прецизиране на дозировката.· Препаратът е удобен за клинично приложение – предлага се в различни опаковки за прецизно дозиране (1.2, 2.4, 4.8 mg).· Той може да се използва успешно в гнойно-септичната и в голямата хирургия, в ортопедичната травматология, в малката и в лицево-челюстната хирургия. 1. Баркаган, Л. З. Нарушение гемостаза у детей. Москва, Медицина, 1993.2. Лисичков, Т. и др. Трансфузионна терапия. София, 2001.3. Carr, M. E. et al. Successful use of recombinant factor VIIa for hemostasis during total knee replacement in a severe hemophiliac with high-titer factor VIII inhibitor. - Int. J. Hematol., 75, 2002, № 1, 95-99.4. Cooper, H. A. et al. Rationale for use of high dose rFVIIa in a high-titer inhibitor patients with haemophilia B during major orthopaedic procedures. - Haemophilia, 7, 2001, № 5, 517-522.5. Ehrenforth, S. et al. Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in haemophiliacs. - Lancet, 339, 1992, 594-598.6. Glazer, S., U. Hender et J. F. Falch. Clinical update on the use of recombinant factor VII. - Adv. Exp. Med. Biol., 386, 1995, 163-174.7. Hedner, U. et W. Kisiel. Use of human factor VIIa in the treatment of two hemophilia A patients with high-titer inhibitors. - J. Clin. Invest., 71, 1983, 1836-1841.8. Hedner, U. Pharmacokinetics of rVIIa in children (abstract). - Haemophilia, 4,1998, 355.9. Hedner, U. et J. Ingerslev. Clinical use of recombinant factor VIIa. - Transfus. Sci., 19, 1998, 163-176.10. Hender, U. et al. Successful use of recombinant factor VIIa in patient with severe haemophilia A du- ring synovectomy. - Lancet, 2, 1988, 1193.11. Ingerslev, J. et al. Major surgery in haemophilic patients with inhibitors using recombinant factor VIIa. - Haemostasis, 26, 1996, № 1, 118-123.12. Kenet, G. et al. Treatment of inhibitor patients with rFVIIa: continuous infusion protocols as compared to a single, large dose. - Haemophilia, 6, 2000, 279.13. Le, D. T., S. I. Rapaport et L. V. Rao. Relation between factor VIIa binding and expression of factor VIIa/tissue catalytic activities on cell surfaces. - J. Biol. Chem., 267, 1992, 15 447-15 454.14. Lisher, J. et al. Clinical experience with recombinant factor VIIa. - Blood Coagul. Fibrinolysis, 9, 1998, 119-128.15. Lusher, J. M. et al. A randomized, double-blind comparison of two dosage levels of recombinant factor VIIa in the treatment of joint, muscle and mucocutaneous haemorrhages in persons with haemophilia A and B, with and without inhibitors. RFVIIa Study Group. - Haemophilia, 4, 1998, 790-798.16. Mannucci, P. M. еt P. L. F. Giangrande. Choice of replacement therapy for hemophilia: recombinant products only? - Hematology J., 1, 2001, 72-76.17. O’Connell, N. et al. Recombinant factor VIIa in the management of surgery and acute bleeding episodes in children with haemophilia and high responding inhibitors. - Br. J. Haematol., 116, 2002, № 3, 632-635.18. Rosendaal, F. R. et al. Mortality and cause of death in Dutch haemophiliacs, 1973-1986. - Br. J. Haematol., 71, 1989, 71-76.19. Shapiro, A. D. et al. Prospective, randomized trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery. - Thromb. Haemost., 80, 1998, 773-778.
Обсъжда се ефектът от лечението с рекомбинантен фактор VІІа (NovoSeven) на трима болни с инхибиторна хемофилия А и с хирургични интервенции. Развитието на инхибиторни антитела срещу фактор VІІІ при болни с хемофилия А представлява тежко усложнение, което променя лечебния подход при кръвоизливи и оперативни интервенции. Поведението зависи от тежестта на кръвоизлива, тежестта на евентуалната хирургична интервенция и от титъра на инхибитора. Лечението на кръвоизливите при болните с инхибиторна хемофилия чрез приложението на концентрати на факторите VIIІ или ІX не предизвиква ефективна хемостаза, защото тези фактори са инхибирани от наличните антитела в кръвта на пациента. NovoSeven е най-новият препарат за лечение на кръвоизливи и за подготовка на хирургични интервенции при болни с инхибиторна хемофилия. При приложението на активиран рекомбинантен фактор VІІа (NovoSeven) се индуцира хемостаза независимо от факторите VIIІ или ІX. Клиничните данни показват, че за лечение на тежки кръвоизливи при пациенти с инхибитори на фактор VІІІ очевидно предимство има рекомбинантният препарат активиран фактор VІІа. Приложението на рекомбинантния фактор VІІа (NovoSeven) при болните с инхибиторна хемофилия с кръвоизливи и хирургични интервенции показва, че препаратът притежава висока хемостатична активност и бързо действие; има по-голям клиничен ефект при използването му във високи начални дози - 70-90 mg/kg, повторени на 2-часови интервали в първите 24 часа, с последващо увеличаване на интервала на 6 часа; удобен е за клинично приложение и не предизвиква странични реакции и усложнения.В последните няколко години се отбелязва значителен напредък в лечението на хемофилията и изобщо на вродените коагулопатии. Рискът от предаване на трансмисивни вирусни инфекции е намален поради заместването на ниско- пречистените плазмени концентрати с високо- пречистени продукти. Започна разработването и прилагането в клиничната практика на рекомбинантни фактори, произведени чрез нови, по-авангардни технологии, което доведе до значителни промени в терапевтичния подход при лечението на коагулопатиите [16]. Хемофилия А е най-често срещаната вродена коагулопатия, която се дължи на дефицит на коагулационния фактор VІІІ. Тя е хетерогенно заболяване, с различно естество на молекулния дефект, причинил заболяването, и с разнообразни клинични прояви, свързани с локализацията и тежестта на кръвоизливите [1]. Развитието на инхибиторни антитела, като резултат от лечението на хемофилията с концентрати на коагулационните фактори, засега остава сериозно усложнение. Инхибиторните антитела срещу фактор VІІІ са най-често срещаните инхибитори, насочени срещу коагулационните фактори. Те могат да се появят както у болни с хемофилия, лекувани с плазмени или рекомбинантни биопрепарати, които съдържат фактор VІІІ в резултат на алоимунизация, така и у лица с нормална хемостаза в резултат на автоимунизация (т. нар. спонтанни инхибитори). Развитието на инхибитори при хемофилия В е много рядко явление и се среща при по-малко от 1% от пациентите. Образуването на инхибитори при болни с хемофилия А е по-често (14-45% от всички болни с тежка хемофилия имат антитела) [5]. Причината за възникване на антителата срещу фактор VІІІ е неясна. Фамилни проучвания показват, че има генетично предразположение, въпреки че механизмът на образуването на антителата е неясен. Кръвоизливите при пациенти с инхибитори са по-трудни за лечение със стандартните методи с използване на концентрати от коагулационните фактори VІІІ или ІХ, тъй като те са инхибирани от наличните антитела срещу тях и не предизвикват ефективна хемостаза. При многобройни проучвания е установено, че смъртността на хемофилици с инхибитори е по-голяма в сравнение с тези без инхибиторни антитела [18]. Терапевтичният подход при лечението на кръвоизливи при болни с нискотитърни инхибиторни хемофилии (титър на инхибитора под 5U/ml) включва прилагането на високи дози фактор VІІІ концентрат – необходимото количество за неутрализиране на инхибитора плюс това за лечение на кървенето. Терапията може да се проведе с високопречистени плазмени (от човешка или свинска плазма) или с рекомбинантни препарати, но поради големите количества са възможни странични реакции срещу човешкия или животинския белтък. Вливането на големите дози е относително бавно при спешни състояния, а лечението се оскъпява значително. Терапевтичният подход при терапията на кръвоизливи при болни с високотитърни инхибиторни хемофилии (титър на инхибитора над 5 U/ml) включва прилагането на препарати, които шънтират (заобикалят) в коагулационната каскада участието на фактор VІІІ и ІХ. Те включват: 1) неактивирани препарати на протромбиновия комплекс, т.е. коагулационните фактори ІІ, VІІ, ІХ и Х – с активирани фактори ІХ и Х; 2) активирани препарати, съдържащи факторите на протромбиновия комплекс – с активен фактор VІІа; 3) рекомбинантен фактор VІІа. Основен риск от приложението на двете групи препарати е потенциалната им тромбогенност (тромбози, синдром на дисеминирана интравазална коагулация), особено при продължителна терапия с високи дози или при комбинация с антифибринолитични средства [2]. Клиничните данни показват, че за лечение на тежки кръвоизливи при пациенти с инхибитори на фактор VІІІ очевидно предимство има рекомбинантният препарат активиран фактор VІІа. Рекомбинантен фактор VІІа (NovoSeven) Датската фирма “NovoNordisk A/S” (Bagsvaerd, Denmark) произвежда рекомбинантния активиран фактор VІІа под наименованието NovoSeven. Препаратът NovoSeven е приложен за първи път в Европа през 1996 г., а по-късно в САЩ (1999) и Япония (2000). Клонираният ген на фактор VІІ е трансфектиран в бъбречни клетки на новороден китайски хамстер. Клетъчната линия секретира едноверижен фактор VІІ, който в по-нататъшната производствена технология се активира. Независимо че препаратът не съдържа стабилизатори, произведени от човешка плазма, той претърпява вирусна инактивация по солвентно-детергентен метод. Проконтролиран in vitro, рекомбинантният продукт се оказва идентичен с плазмения както по структура, така и по биологична активност [2]. NovoSeven е разработен и одобрен за лечение на кръвоизливи и профилактика на голяма кръвозагуба при болни с хемофилия А и В с инхибиторни антитела, а също и при пациенти с придобита хемофилия. В последните няколко години се увеличава броят на съобщенията за клинично ефективно приложение на NovoSeven при кръвотечения без промени в коагулационните фактори, при кървене, свързано с техния дефицит, и при нисък тромбоцитен брой. На базата на тези съобщения може да се счита, че NovoSeven е подходящ да се използва като общ хемостатичен агент за подпомагане на хемостазата при различни сериозни състояния, придружени с кръвоизливи. Механизъм на действие на NovoSeven Първата стъпка в коагулационния процес, осигуряващ ефективна хемостаза, е образуването на комплекс между фактор VІІ и тъканния фактор (TФ) на мястото на увреждане на съдовата стена. Чрез активиране на фактор Х до Ха и на фактор ІІ до ІІа този комплекс предизвиква активирането на тромбоцитите. След последващото съединяване на коагулационните фактори върху повърхността на активираните тромбоцити и образуването на тромбин (фактор IIa) фибриновата мрежа свързва тромбоцитите и оформя стабилен тромб в съдовата стена [13]. NovoSeven осигурява ефективна хемостаза при пациенти с инхибитори срещу факторите VІІІ и/или ІХ. Нивото на инхибиторите не влияе върху ефикасността на препарата. Лечението с NovoSeven предизвиква намаление на нивото на инхибиторите срещу факторите VІІ и/или ІХ, тъй като пациентите не са изложени на тяхното влияние, и така им осигурява по-добра защита при сериозни кръвоизливи. За първи път през 1999 г. в МБАЛСМ “Н. И. Пирогов” бе проведено лечение с препарата NovoSeven (rFVIIa) на пациенти с инхибиторна хемофилия А. І случай Отнася се за 14-годишен болен, Н.К.М., с тежка инхибиторна хемофилия А и с оsteomyelitis cruris dextra, преведен в болницата за инцизия и евакуация на голяма гнойна колекция. Лабораторните изследвания показват изходни стойности на активирано парциално тромбопластиново време (aPTT) - 88 s, и протромбиново време (PT) - 50%. Първоначалната терапия с антихемофилен глобулин (фактор VIII концентрат) и еритроцитен концентрат е проведена в детска хематологична клиника без клиничен ефект. Непосредствено преди хирургичната интервенция беше приложена първоначална доза около 70 mg/kg тегло NovoSeven (2.5 mg) и 1500 E фактор VІІІ. На 6-часов интервал през следващите 24 часа беше инжектирана интравенозно същата доза NovoSeven и на 12 часа по 1160 Е фактор VІІІ. След приложение на NovoSeven лабораторните изследвания показват: aPPT - 68 s, РТ – 100%. В следващите дни лечението продължава с приложение на 12 часа по 580 Е фактор VІІІ концентрат. Стойностите на аРТТ са съответно 28 и 30 s, а РТ – 100%. Състоянието на болното дете бе стабилизирано, хемостазата бе нормализирана и не е наблюдавано постоперативно кървене. Болничният престой на пациента е 10 дни. ІІ случай Болният П.П.П., 23-годишен, с инхибиторна хемофилия А, постъпва в болницата с диагноза haematoma posttraumatica regionem glutei sinistra infecta perforativa. Лекуван е в НЦХТ с антибиотици и с NovoSeven. Постъпва в клиниката по гнойно-септична хирургия за евакуиране и дрениране на гнойната колекция в глутеалната област. Приложена е следната схема на лечение: NovoSeven по 90 mg/kg тегло през 2 часа до овладяване на кървенето. През следващите 24 часа настъпи нормализиране на хемостазните показатели (aРТТ – 73 s, РТ – 100%) без данни за кървене и странични реакции от приложението на препарата. Болничният престой на пациента е 15 дни. ІІІ случай Болният С.С.Б., 22-годишен, с високотитърна хемофилия А, постъпва в болницата с диагноза haematoma retroperitoneale, със силни болки в десния коремен квадрант, без горнодиспептичен синдром, без перитонеално дразнене. Диагнозата ретроперитонеален хематом е поставена чрез УЗД. Приложена е следната схема на лечение: NovoSeven по 90 mg/kg тегло през 2 часа, общо 10 флакона. След втората апликация на препарата болките намаляват значително, коремът става мек, слабо болезнен в дясната ингвинална област. Болният остава на консервативна терапия и на третия ден е преведен в НЦХТ за продължаване на лечението на основното заболяване. От лабораторните изследвания при постъпването: аРТТ – 136 s, РТ– 75%, и след 24-ия час от приложението на NovoSeven: аРТТ – 75 s, РТ– 100%. Същият болен постъпва за втори път след 5 месеца с кръвотечение от мястото на екстракцията на два зъба и с melaena. За екстракцията болният е подготвен предварително с NovoSeven, но след спиране на препарата кървенето започва отново. От лабораторните изследвания: аРТТ – 67 s, РТ – 100%. Обсъждане Развитието на инхибиторни антитела срещу фактор VІІІ при болни с хемофилия представлява тежко усложнение, което променя лечебния подход при кръвоизливи и оперативни интервенции. Поведението зависи от тежестта на кръвоизлива и на евентуалната хирургична интервенция и от титъра на инхибитора. Лечението на кръвоизливите при болните с инхибиторна хемофилия чрез приложението на концентрати на факторите VIIІ или ІX не предизвиква хемостаза, защото тези фактори са инхибирани от наличните антитела в кръвта на пациента. В търсенето на субстанция, способна да индуцира хемостаза независимо от факторите VIIІ или ІX, активираният рекомбинантен фактор VІІа има определени предимства. Той не е ензимно активен и не индуцира системно активиране на хемостазата. Фактор VIIa не се инактивира директно от инхибитори (като антитромбин ІІІ) в циркулиращата кръв. Счита се, че инжектираният фактор VIIa има способността да достигне до мястото на увреждане, да се свърже с тъканния фактор (TФ), да образува комплекси с него и да започне локална хемостаза на мястото на увреждането с минимални рискове от генерализирано активиране на коагулацията, т.е. продуктът не е тромбогенен . При нашите болни с инхибиторна хемофилия А и с различини хирургични заболявания се установява, че приложението на рекомбинантен фактор VІІа непосредствено преди и след хирургичната интервенция предизвиква бърза и ефективна хемостаза, води до нормализиране на хемостазните показатели - аРТТ и РТ, и не са наблюдавани странични реакции. По отношение на дозировката на препарата съществуват противоречиви мнения. При проспективно репрезентативно проучване, публикувано през 1998 г., са сравнени две дози от рекомбинантния фактор VIIa (по 35 и по 90 mg/kg) при пациенти с инхибиторна хемофилия, подложени на хирургична интервенция. Рекомбинантният фактор VIIa е инжектиран на всеки 2 часа в първите 48 часа. След това същата доза е приложена на всеки 2-6 часа през последващите 3 дни. През този период е извършена и голяма хирургична операция (синовектомия, артропластика, заместване на коленни стави). Наблюдаван е значимо по-благоприятен ефект от приложението на препарата от 3-ия до 5-ия ден в групата на голямата доза (90 mg/kg) по отношение на поддържане на хемостазата, на броя дни с приложена необходима дозировка и на броя апликации. Резултатите от проучването показват, че рекомбинантният фактор VIIa е първостепенен лекарствен препарат при хирургични интервенции на пациенти с инхибиторна хемофилия и дозата 90 mg/kg е по-ефективна и за големи, и за малки хирургични процедури [3, 4, 6, 9, 19]. При друго проспективно рандомизирано проучване са включени 78 пациенти със 178 ставни, мускулни и кожномускулни кръвоизливи. Болните са лекувани с две дози рекомбинантен фактор VIIa (по 35 и по 70 mg/kg). Съществените забавяния в започването на лечението (8.4-10.0 часа) вероятно са допринесли за липсата на разлика в ефективността му в двете групи. Въпреки това и в двете групи е наблюдавана тенденция за по-добър изход при започване на лечението на ставните кръвотечения в първите 6 часа [15]. Според последните опити с рекомбинантен фактор VIIа при остро кървене и при хирургични интервенции ефективни са дозите между 90 и 120 mg/kg, приложени като болус на всеки два часа през първите 24 часа, с последващо увеличаване на интервалите на 3 до 6 часа. Тази дозировка може да се промени в зависимост от клиничния резултат и вида на хирургичната интервенция [7, 10, 11, 14]. При нашите хирургично болни с инхибиторна хемофилия са използвани максимални дози рекомбинантен фактор VIIа от 70 до 90 mg/kg на 2 часа в първите 24 часа и с последващо приложение на всеки 6 часа до спиране на кървенето и възстановяване на показателите на коагулацията. Трябва да се има предвид, че бързината на елиминиране на рекомбинантния фактор VIIа варира и че при деца, по-малки от 15-год. възраст, може да е 3 пъти над стойността при възрастни, което налага назначаването на по-високи дози при деца [8, 17]. При начално приложение на по-високи дози рекомбинантен фактор VIIа лечението става по-малко чувствително към стриктния интервал от 2 часа. Пълен хемостатичен ефект се постига даже при използването само на единична доза. Според интересно проучване на Kenet и сътр. се постига по-добър ефект от прилагане на единични начални дози рекомбинантен фактор VII (300 mg/kg) при слаби и средни кръвоизливи и при домашно лечение [12]. Изводи Клиничното приложението на рекомбинантния фактор VІІа (NovoSeven) при болните с инхибиторна хемофилия и хирургични интервенции показва, че: · Препаратът притежава висока хемостатична активност и бързо действие.· По-голям клиничен ефект има приложението на високи начални дози - 70-90 mg/kg, повторени на 2-часови интервали в първите 24 часа, с последващо увеличаване на интервала на 6 часа. Интервалите между ефективните дози могат да се удължат, ако клиничният ефект се счита за задоволителен.· Лечението с рекомбинантен фактор VIIa трудно се мониторира (чрез изследването на тромбинообразуването) и често клиничното решение трябва да се взема само на базата на оценка на ефекта. · Продуктът е безопасен по отношение на предаването на вирусни инфекции и не се свързва с предизвикването на “предвидими” странични реакции.· Поради високата цена да се прилага при строги индикации и прецизиране на дозировката.· Препаратът е удобен за клинично приложение – предлага се в различни опаковки за прецизно дозиране (1.2, 2.4, 4.8 mg).· Той може да се използва успешно в гнойно-септичната и в голямата хирургия, в ортопедичната травматология, в малката и в лицево-челюстната хирургия. 1. Баркаган, Л. З. Нарушение гемостаза у детей. Москва, Медицина, 1993.2. Лисичков, Т. и др. Трансфузионна терапия. София, 2001.3. Carr, M. E. et al. Successful use of recombinant factor VIIa for hemostasis during total knee replacement in a severe hemophiliac with high-titer factor VIII inhibitor. - Int. J. Hematol., 75, 2002, № 1, 95-99.4. Cooper, H. A. et al. Rationale for use of high dose rFVIIa in a high-titer inhibitor patients with haemophilia B during major orthopaedic procedures. - Haemophilia, 7, 2001, № 5, 517-522.5. Ehrenforth, S. et al. Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in haemophiliacs. - Lancet, 339, 1992, 594-598.6. Glazer, S., U. Hender et J. F. Falch. Clinical update on the use of recombinant factor VII. - Adv. Exp. Med. Biol., 386, 1995, 163-174.7. Hedner, U. et W. Kisiel. Use of human factor VIIa in the treatment of two hemophilia A patients with high-titer inhibitors. - J. Clin. Invest., 71, 1983, 1836-1841.8. Hedner, U. Pharmacokinetics of rVIIa in children (abstract). - Haemophilia, 4,1998, 355.9. Hedner, U. et J. Ingerslev. Clinical use of recombinant factor VIIa. - Transfus. Sci., 19, 1998, 163-176.10. Hender, U. et al. Successful use of recombinant factor VIIa in patient with severe haemophilia A du- ring synovectomy. - Lancet, 2, 1988, 1193.11. Ingerslev, J. et al. Major surgery in haemophilic patients with inhibitors using recombinant factor VIIa. - Haemostasis, 26, 1996, № 1, 118-123.12. Kenet, G. et al. Treatment of inhibitor patients with rFVIIa: continuous infusion protocols as compared to a single, large dose. - Haemophilia, 6, 2000, 279.13. Le, D. T., S. I. Rapaport et L. V. Rao. Relation between factor VIIa binding and expression of factor VIIa/tissue catalytic activities on cell surfaces. - J. Biol. Chem., 267, 1992, 15 447-15 454.14. Lisher, J. et al. Clinical experience with recombinant factor VIIa. - Blood Coagul. Fibrinolysis, 9, 1998, 119-128.15. Lusher, J. M. et al. A randomized, double-blind comparison of two dosage levels of recombinant factor VIIa in the treatment of joint, muscle and mucocutaneous haemorrhages in persons with haemophilia A and B, with and without inhibitors. RFVIIa Study Group. - Haemophilia, 4, 1998, 790-798.16. Mannucci, P. M. еt P. L. F. Giangrande. Choice of replacement therapy for hemophilia: recombinant products only? - Hematology J., 1, 2001, 72-76.17. O’Connell, N. et al. Recombinant factor VIIa in the management of surgery and acute bleeding episodes in children with haemophilia and high responding inhibitors. - Br. J. Haematol., 116, 2002, № 3, 632-635.18. Rosendaal, F. R. et al. Mortality and cause of death in Dutch haemophiliacs, 1973-1986. - Br. J. Haematol., 71, 1989, 71-76.19. Shapiro, A. D. et al. Prospective, randomized trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery. - Thromb. Haemost., 80, 1998, 773-778.