Експериментални изследвания показаха, че при мозъчна исхемия* настъпват изразени разстройства на микроциркулацията с недостатъчност на кръвния ток в малките мозъчни съдове. В тези случаи мозъчният кръвен ток става зависим преди всичко от градиента на налягането, който в значителна степен се определя от локалния кръвен вискозитет.
Нарастването на локалния кръвен вискозитет предизвиква повишаване на мозъчното съдово съпротивление и води до забавяне на кръвния ток в артериолите и капилярите. Забавянето на кръвния ток причинява допълнително повишаване на вискозитета; с това възниква хемореологичен-хемодинамичен порочен кръг. Хипоперфузията на мозъка води до намалена флексибилност и деформируемост на еритроцитите и до образуване на еритроцитни агрегати. Засилва се и агрегацията на тромбоцитите. Те набъбват и техните мембрани руптурират, в резултат на което се освобождават хистамин, серотонин, АТР и ADP. Аденозинтрифосфатът засилва адхезията на тромбоцитите и в присъствието на Ca++-йони възникват тромбоцитни агрегати. Концентрацията на фибриногена в плазмата се увеличава. С нарастването на стазата възниква периваскуларен оток, засилва се коагулолабилитетът и се формират малки тромби.
Повишаването на локалния вискозитет, което влошава мозъчната микроциркулация, зависи главно от забавянето на регионалния мозъчен кръвен ток, от намалената флексибилност и засилена агрегация на еритроцитите, от адхезията и агрегацията на тромбоцитите и от повишената концентрация на плазмения фибриноген. Тези хемореологични изменения определят и основните насоки на терапевтичните усилия за подобряване на мозъчното кръвообращение.
Паралелно с хемореологичните отклонения и нарушението на мозъчната микроциркулация при мозъчната исхемия възниква и имунно обусловена локална възпалителна реакция, която е медиирана от проинфламаторни цитокини - интерлевкин-1 бета, туморен некротичен фактор, интерлевкин-6 и други.
При исхемичните разстройства на мозъчното кръвообращение терапевтичните усилия трябва да бъдат насочени не само към подобряване на мозъчната хемодинамика и метаболизъм, но и към повлияване на локалните възпалителни реакции
В тази връзка, имуномодулаторите разкриват нови перспективи за лечението на мозъчната исхемия и медикаментите, които повлияват благоприятно мозъчната микроциркулация и имунните реакции при мозъчна исхемия пораждат оправдан интерес. Един от тях е Агапурин ( пентоксифилин).
Агапурин (oxpentifylline) е метилксантин, който подобрява реологичните свойства на кръвта и въздейства благоприятно при нарушения на периферната и мозъчната микроциркулация.
С редица експериментални и клинични проучвания беше установено, че той повлиява:
l флексибилността и деформируемостта на еритроцитите
l плазмения вискозитет
l тромбоцитната агрегация
lплазмената концентрация на фибриногена
Известно е, че кръвният и плазменият вискозитет имат важна роля в поддържането на адекватна микроциркулация. Редица проучвания показаха, че оралното приложение на Агапурин при пациенти с периферни артериопатии и исхемични разстройства на мозъчното кръвообращение предизвиква значимо намаляване на кръвния вискозитет, което води до подобрение на микроциркулацията.
С клинични проучвания е установено, че след орално или парентерално назначаване на медикамента настъпва понижаване и на плазмения фибриноген, който е повишен при голяма част от случаите с мозъчна исхемия.
Освен това Агапурин:
l стимулира синтезата и освобождаването на простациклин PGl2
l инхибира синтезата на субстрати, засилващи агрегацията на тромбоцитите - тромбоксан А2
Има данни, че медикаментът засилва тромболизата, предизвикана от урокиназа и простациклин. Антитромбозните свойства на медикамента, макар и слабо изразени, са потвърдени с двойно-сляпо и контролирано с плацебо проучване, проведено при болни на хемодиализа.
Агапурин повишава флексибилността и деформируемостта на левкоцитите и инхибира тяхната адхезия. Това допринася за подобряване на микроциркулацията. Медикаментът, чрез инхибиране на фосфодиестеразата, потиска синтезата на туморния некротичен фактор-алфа в активираните моноцити. Той инхибира и някои други проинфламаторни цитокини - интерлевкин-6, интерлевкин-1-алфа. Инхибиращите ефекти на Агапурин върху левкоцитната поларизация и трансендотелна миграция допринасят за противовъзпалителната му активност.
Агапурин подобрява периферната и мозъчната микроциркулация чрез въздейсвието върху кръвния вискозитет, флексибилността и деформируемостта на еритроцитите, тромбоцитната агрегация и концентрацията на плазмения фибриноген
При болни с мозъчносъдова недостатъчност беше показано, че след венозно инжектиране на медикамента мозъчният кръвен ток се повишава. Повишение на регионалния и на хемисферния мозъчен кръвен ток и кръвен обем след венозно или орално приложение при болни с хронична мозъчна исхемия и съдова деменция е документирано и с 133Xe-клирънсовия метод. В резултат от подобряването на мозъчната микроциркулация - Агапурин повлиява благоприятно и мозъчния метаболизъм.
Въздействията на медикамента върху реологичните свойства на кръвта и мозъчната микроциркулация обаче, не могат да изяснят напълно неговите терапевтични ефекти. По-нови данни показват, че медикаментът има и имуномодулиращо действие. Той повлиява различни звена на имунната система, но особено подчертано е неговото инхибиращо въздействие върху проинфламаторните цитокини. Клиничните проучвания за влиянието на медикамента върху имунните реакции обаче все още са ограничени, но има основания да се предполага, че имуномодулацията с Агапурин би могла да придобие терапевтична стойност.
Лечебната ефективност на Агапурин при мозъчна исхемия е установена с редица клинични наблюдения.
Някои открити, неконтролирани с плацебо проучвания показват, че интравенозното инжектиране в острия стадий на исхемичния инсулт на 1200-1500 мг Агапурин дневно, в продължение на 10 дни, води до изразено клинично подобрение. При острия исхемичен инсулт обаче, медикаментът се прилага най-често интравенозно по 200-400 мг дневно. Значително по-големи дози, в интравенозни апликации, са назначавани при тромбози на ретинални вени и артерии – 1600 и съответно 1800 мг дневно; в тези случаи лечението е провеждано в продължение на 4 седмици.
Благопричтните ефекти на Агапурин при хронична мозъчна исхемия и съдова деменция са доказани убедително с отворени и контролирани с плацебо проучвания. Медикаментът, назначаван орално по 1200 мг дневно, довежда до подобряване на субективните оплаквания и на психичните функции, оценявани с информативни невропсихологични тестове. Лечебните резултати са по-добри при дълготрайно приемане на медикамента, обикновено в продължение на 3-6-9 месеца. Подходящи за тази цел са ретардните форми – Агапурин 400 мг и Агапурин 600 мг.
Благоприятните резултати от лечението на острата и хронична мозъчна исхемия с Агапурин са обусловени не само от хемореологичните му свойства, но вероятно и от имуномодулиращите му ефекти
Имуномодулиращите ефекти на Агапурин са установени и при болни с множествена склероза. След едновременното му приложение с Интерферон-бета1б, концентрацията на интерлевкин-10 в серума се повишава, с което нарушеният баланс на цитокините при множествена склероза се коригира. Напоследък, противовъзпалителните ефекти на медикамента са документирани и при болни с кардиопулмонален байпас.
Изводът за клиничната практика
При лечението на исхемичните нарушения на мозъчното кръвообращение, Агапурин трябва да се назначава в оптимални дози – 800–1200 мг дневно, прилагани в достатъчно продължителни лечебни курсове.
Проф. д-р Димитър ХАДЖИЕВ, дм
ДУБНП “Св. Наум”- София